La storia è ambientata due anni dopo le vicende del gioco e molte cose sono cambiate: ora Cloud gestisce un bar e un'agenzia di consegne (la Strife Delivery Service) insieme a Tifa ma non riesce a perdonarsi di non essere riuscito a salvare Aerith. La sua vita a Edge (così viene chiamata la città di sopravvisuti creata attorno a Midgar) trascorre relativamente tranquilla finché Cloud, insieme a molti altri, non si ammala di Geostigma (una reazione violenta del sistema immunitario alle cellule di Jenova).

Compare a questo punto uno strano trio, i Silver Haired Men, capeggiato da un violento di nome Kadaj che bracca Cloud e i restanti membri della Shinra per ottenere la testa della Madre (Jenova). Mentre la Shinra tenta di negare di possederla, questi attaccano violentemente ciò che resta di Midgar seminando il panico e rendendo propri succubi i bambini affetti da geostigma. Cloud, combattuto se intervenire da solo fino ad immolarsi per la causa o chiedere aiuto ai suoi vecchi amici dovrà decidere del proprio destino e di quello del pianeta.

Durante lo svolgimento del film vi saranno quindi due punti cardine: la ricerca di una cura per il Geostigma e la ricerca della testa di Jenova da parte di Kadaj, per poter resuscitare Sephiroth in una nuova Reunion.

In termini di collegamenti con il videogioco, tutto il cast originale di Final Fantasy VII è stato incluso in questo film. Abbiamo quindi, oltre ai già citati Cloud, Tifa e Sephiroth, anche Cid, Barret, Yuffie, Red XIII, Cait Sith, Vincent Valentine, Marlene, Aerith e Zack (questi ultimi ovviamente come spiriti o nei ricordi di Cloud).